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簡(jiǎn)體中文
瀏覽數量： 0 作者： 張浩；篤行 發(fā)布時(shí)間： 2021-09-29 來(lái)源： 藥學(xué)速覽；bioSeedin柏思薈
PROTAC概述
PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras，全稱(chēng)蛋白降解靶向嵌合體，即利用泛素-蛋白酶體系統誘導靶向蛋白降解。近年來(lái)，PROTAC技術(shù)日臻成熟，未來(lái)有望突破不可成藥的難題，并克服由于靶標突變或過(guò)表達帶來(lái)的耐藥性問(wèn)題。自從人類(lèi)基因組被解讀以來(lái)，研究人員便試圖靶向成千上萬(wàn)導致疾病的蛋白。但目前僅有20%的蛋白能用小分子或大分子藥物調控，高達80%的蛋白無(wú)法被現有藥物調控。此外，由于小分子和抗體藥物均需要持續占據靶蛋白活性位點(diǎn)以阻斷其功能，因此需要達到足夠高的濃度方可發(fā)揮作用，這種作用機制不可避免帶來(lái)耐藥性或不可成藥等問(wèn)題。PROTAC技術(shù)是藥物研發(fā)的新興方向，與傳統藥物阻斷蛋白的模式不同，PROTAC通過(guò)兩種配體與靶蛋白與泛素E3連接酶同時(shí)結合，形成穩定的靶蛋白-PROTAC-E3連接酶三元復合物，誘導泛素化并由蛋白酶體降解，有望突破不可成藥的蛋白靶標。
PROTAC的優(yōu)勢
（1）作用范圍更廣、活性更高、可靶向“不可成藥”靶點(diǎn)
傳統的小分子和抗體等都是通過(guò)“占據驅動(dòng)”的作用模式抑制靶蛋白的功能發(fā)揮治療疾病的作用，這種作用模式需要抑制劑或單抗具備較高的濃度才能夠占據靶點(diǎn)的活性位點(diǎn)，阻斷下游信號通路的轉導。而PROTAC是“事件驅動(dòng)”，不是影響蛋白的功能，而是介導致病靶蛋白被降解。只要PROTAC介導三元復合物的形成并給靶蛋白打上泛素化的標簽，理論上是可以循環(huán)反復使用的，因此催化劑量即可發(fā)揮作用。而且PROTAC對于沒(méi)有活性位點(diǎn)的蛋白，如支架蛋白等，只要能夠產(chǎn)生結合作用就可以誘導相關(guān)蛋白被降解，可以大大提高靶點(diǎn)的范圍。
（2）提高選擇性、活性和安全性
與傳統小分子抑制劑相比，PROTAC在某些靶點(diǎn)上可實(shí)現小分子難以實(shí)現的選擇性。例如，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑Foretinib可以結合130多種激酶，Crews等人將其作為結合靶蛋白的配體，分別連接E3連接酶VHL（von Hippel-Lindau）和CRBN（cereblon）的配體得到相應的PROTAC，結果顯示連接VHL和CRBN的PROTAC只能分別降解36和62種蛋白，而只有12種蛋白才能被這兩種PROTAC降解。另外一項Gray課題組的研究也證明了PROTAC可以實(shí)現靶點(diǎn)的選擇性。2,4-二氨基嘧啶骨架是激酶抑制劑的常見(jiàn)骨架，EGFR、ALK、CDK、Jak等激酶的抑制劑都有用到其作為母核。但是該骨架形成的藥物分子大多都比較“臟”，也就是靶點(diǎn)選擇性比較差，經(jīng)常對其他很多激酶都有很強的抑制活性，開(kāi)發(fā)過(guò)程中off target的脫靶效應常常成為毒副作用的主要來(lái)源，影響新藥開(kāi)發(fā)的成功率。Gray課題組基于該骨架合成的PROTAC雖然能夠結合190多種激酶，但是細胞實(shí)驗中只能降解12和22種激酶，大大提高了靶點(diǎn)的選擇性。由此可見(jiàn)，合理的藥物設計加之反復迭代優(yōu)化，選擇性更高、活性更好、安全性更佳的PROTAC分子很有可能被發(fā)現。
（3）克服藥物的耐藥性
PROTAC既可有效靶向目標蛋白，又可以將其降解清除。與傳統小分子藥物不同，PROTAC無(wú)需與目標蛋白長(cháng)時(shí)間和高強度的結合，便可捕獲蛋白并將其降解，因此有望突破傳統難以成藥的靶點(diǎn)并克服耐藥性問(wèn)題。
（4）藥物劑量較低
PROTAC的反應過(guò)程類(lèi)似催化反應，藥物可重復利用，裂解目標蛋白，并不需要等摩爾量的藥物，藥物的劑量有望降低。
PROTAC的設計
（1）Linker的選擇
根據Linker構成的不同，可分為烷基鏈和PEG鏈，也有文獻使用剛性更強的炔基雙哌啶環(huán)、含氮原子的螺環(huán)或橋環(huán)等作為L(cháng)inker，以限制PROTAC分子的柔性和自由度。已有的文獻報道表明，Linker的長(cháng)短也會(huì )影響PROTAC的降解活性，常用的Linker長(cháng)度一般在4~15個(gè)碳原子（或雜原子）。根據作用靶點(diǎn)的不同，Linker的長(cháng)短對降解活性的影響也不同。此外，Click chemistry（點(diǎn)擊化學(xué)）由于反應條件較溫和、效率較高，常常被應用到PROTAC分子的Linker當中，用于連接兩端的分子。
（2）結構
小分子PROTAC一般由三部分組成：目標蛋白（Protein of interest, POI）配體、E3泛素連接酶配體及連接體Linker。當PROTAC分子進(jìn)入細胞后，其結構中的目標蛋白配體可特異性地與相應的靶蛋白結合，而另一端可以募集E3連接酶從而形成POI-PROTAC-E3 ligase三元復合物，其中E3連接酶可介導泛素結合酶E2對POI泛素化。三元復合物解離后，被泛素“標記”的POI被蛋白酶體識別并降解從而選擇性降低靶蛋白的水平。
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