長(cháng)效化結構設計
司美格魯肽(Semaglutide)是由諾和諾德(Novo Nordisk)研發(fā)的一種新型的胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA),臨床上用于治療2型糖尿病和肥胖等疾病。其結構包括多肽主鏈和C18脂肪酸側鏈兩個(gè)部分。肽鏈結構與人源GLP-1有97%的氨基酸同源性,僅將其2位丙氨酸(Ala, A)和28位賴(lài)氨酸(Lys, K)分別替換為α-氨
基異丁酸(Aib)和精氨酸(Arg, R),有效掩蓋了DPP-4(二肽基肽酶-4)的水解位點(diǎn),顯著(zhù)增強了藥物在體內的穩定性。同時(shí),在20位賴(lài)氨酸(Lys, K)上依次連接兩個(gè)羥乙基乙二胺(AEEA)、一個(gè)谷氨酸(Glu, E)和C18脂肪二酸側鏈結構。脂肪酸側鏈與血漿中的白蛋白結合,使得藥物分子量顯著(zhù)增加,避免快速腎臟清除,從而延長(cháng)體內半衰期至7天。此外,短鏈PEG結構的AEEA和C18脂肪酸還能夠掩蓋多肽分子中易被DPP-4識別的位點(diǎn),減少其在體內的降解,顯著(zhù)提高藥物的穩定性。這一系列的結構修飾使司美格魯肽成為GLP-1類(lèi)多肽藥物長(cháng)效化技術(shù)的典范。
卓越的臨床表現
2017年12月,司美格魯肽注射液(Ozempic)獲得批準上市,用于2型糖尿病的治療。在與西格列汀的頭對頭試驗中,每周一次皮下注射司美格魯肽1.0 mg,治療30周后,HbA1c水平下降2.2%,顯著(zhù)優(yōu)于西格列汀的0.7%。這一結果不僅展示了司美格魯肽在血糖控制方面的卓越效果,還為糖尿病患者提供了一種高效、便捷的治療選擇。2021年6月,司美格魯肽注射液的減重版(Wegovy)獲批上市,用于治療肥胖或伴有合并癥的超重成年人。每周一次皮下注射司美格魯肽2.4 mg,經(jīng)過(guò)68周的治療,患者的平均體重減輕了14.9%。這一顯著(zhù)的減重效果,使司美格魯肽在肥胖治療領(lǐng)域迅速嶄露頭角,成為眾多患者的首選藥物。2019年9月,司美格魯肽的口服片劑(Rybelsus)獲得批準上市,成為首個(gè)且唯一獲批的口服GLP-1類(lèi)多肽藥物。關(guān)鍵輔料SANC作為一種滲透促進(jìn)劑,能夠有效提升胃內局部pH值,減少胃蛋白酶對多肽分子的降解。此外,SANC還能借助濃度梯度,幫助司美格魯肽穿透胃黏膜并被吸收入血液,提高生物利用度,從而實(shí)現口服給藥。每日一次口服司美格魯肽片劑14 mg,治療52周后,HbA1c水平下降1.5%,體重減輕約4.56%。據諾和諾德最新披露數據,口服司美格魯肽50 mg的患者體重減輕幅度更大,平均下降17.4%。這一令人振奮的結果,不僅進(jìn)一步證實(shí)了司美格魯肽在減重領(lǐng)域的巨大潛力,還為未來(lái)肥胖癥治療提供了新的希望。
高速增長(cháng)的銷(xiāo)售額
2017年,司美格魯肽作為糖尿病治療藥物獲得FDA批準上市,其市場(chǎng)表現迅速崛起。2020年,其銷(xiāo)售額已達35.29億美元,隨后在2021年至2023年間分別攀升至61.28億美元、108.82億美元和212.01億美元,年增長(cháng)率連續三年超過(guò)74%,展現出強勁的增長(cháng)勢頭。2024年,司美格魯肽全年收入進(jìn)一步增長(cháng)至292.96億美元,同比增長(cháng)38%,占諾和諾德總營(yíng)收的三分之二以上,成為該公司最重要的收入支柱。其中,司美格魯肽降糖注射版Ozempic銷(xiāo)售額174.66億美元,同比增長(cháng)26%;減重版Wegovy銷(xiāo)售額84.48億美元,同比增長(cháng)86%;降糖口服版Rybelsus銷(xiāo)售額33.82億美元,同比增長(cháng)26%。司美格魯肽近年來(lái)一直保持高速增長(cháng),2024年銷(xiāo)售額僅比K藥少1.86億美元,有望超越K藥成為下一屆“藥王”
廣泛的適應癥布局
根據醫藥魔方的權威數據,司美格魯肽在全球范圍內的在研適應癥數量已達53個(gè),位居GLP-1類(lèi)多肽藥物之首。目前,司美格魯肽已獲批上市的適應癥共計7個(gè),分別為2型糖尿病、心血管風(fēng)險降低、肥胖癥、腎衰竭、慢性腎病、心血管疾病以及糖尿病腎病。此外,射血分數保留的心力衰竭適應癥正在申請上市。在研發(fā)管線(xiàn)方面,司美格魯肽處于Ⅲ期(含Ⅱ/Ⅲ期)臨床的適應癥多達23項,覆蓋代謝相關(guān)脂肪性肝炎、阿爾茲海默癥、心血管疾病等臨床需求迫切且市場(chǎng)規模巨大的疾病領(lǐng)域。同時(shí),16項適應癥已進(jìn)入Ⅱ期(含Ⅰ/Ⅱ期)臨床試驗,涵蓋抑郁癥、哮喘、肝硬化等全球市場(chǎng)規模超百億美元的疾病領(lǐng)域。此外,6項Ⅰ期臨床項目也在積極推進(jìn)中,充分展現了司美格魯肽在多個(gè)治療領(lǐng)域的廣泛布局和強勁的研發(fā)潛力。
截至目前,司美格魯肽在全球范圍內開(kāi)展的臨床試驗累計達680項,主要集中在中國、美國和歐洲等地區。其中,Ⅲ期臨床試驗占比超過(guò)三分之一,高達238項;Ⅱ期臨床試驗也有115項。未來(lái),隨著(zhù)研究的深入,司美格魯肽有望拓展至更多疾病領(lǐng)域,為患者提供更廣泛、更高效的治療選擇,帶來(lái)新的希望。
結語(yǔ)
隨著(zhù)全球人口老齡化趨勢的加劇和慢性病患者數量的持續攀升,加之人們對健康和生活質(zhì)量的要求日益提高,GLP-1類(lèi)多肽藥物已成為醫藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn),受到廣泛關(guān)注。在這一背景下,司美格魯肽憑借其卓越的臨床療效和廣泛的適應癥布局,勢必將占據行業(yè)領(lǐng)先地位。國內外眾多企業(yè)正積極投身于GLP-1類(lèi)多肽藥物的研發(fā),其中普康唯新專(zhuān)注于多肽長(cháng)效藥物側鏈的研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售,致力于為全球司美格魯肽及其他GLP-1類(lèi)多肽藥物的發(fā)展提供強有力的技術(shù)支持與創(chuàng )新動(dòng)力。