關(guān)于生物藥物修飾物研究指導原則的解讀

關(guān)于生物藥物修飾物研究指導原則的解讀

藥物的半衰期決定了它在體內的停留時(shí)間，藥物半衰期過(guò)短可以通過(guò)縮短給藥間隔和增加給藥劑量來(lái)補償，但存在成本和安全性以及依從性方面的限制。那些獲得了監管批準的多肽藥物與內源性肽相比，藥物的血漿半衰期顯著(zhù)提高，為我們提供了將肽的體內穩定性從幾分鐘提高到幾小時(shí)或更長(cháng)時(shí)間的成功案例。多肽類(lèi)藥物使用不同的化學(xué)結構修飾策略，延緩血液或組織蛋白酶介導的降解和失活，從而增強多肽候選藥的成藥性。

2022年4月，CDE發(fā)布《胰島素類(lèi)產(chǎn)品生物類(lèi)似藥藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)指導原則》。雖然該指南明確的適用范圍為采用重組產(chǎn)品技術(shù)表達、制備的7種胰島素類(lèi)產(chǎn)品的生物類(lèi)似藥，實(shí)際上現代藥品研發(fā)與生產(chǎn)本質(zhì)應基于科學(xué)性（數據）和風(fēng)險管理，旨在保證藥品的安全性和有效性，因此對于其他重組表達的肽類(lèi)藥品的生物類(lèi)似藥均可參考本指導原則。

筆者認為，采用化學(xué)合成的多肽，雖然在肽鏈的制備工藝路線(xiàn)與上重組類(lèi)的生物類(lèi)似物不同，但其側鏈修飾砌塊的本質(zhì)是一樣的，因此可在一定程度上酌情參考本指導原則。

指導原則中對小分子修飾物的表述如下：

    （一）起始原材料

        2. 小分子修飾物

            小分子修飾物是改變胰島素類(lèi)產(chǎn)品藥代動(dòng)力學(xué)行為的重要因素之一，可根據其結構特征及制備工藝，充分評估其質(zhì)量對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的潛在影響，重點(diǎn)關(guān)注其雜質(zhì)控制能力，如降解產(chǎn)物、異構體、遺傳毒性雜質(zhì)、有機溶劑和元素雜質(zhì)等。盡早確定小分子修飾物的制備工藝或供應商，確保批間質(zhì)量一致以及臨床試驗樣品的代表性。

        2.1 生產(chǎn)工藝

           若自行生產(chǎn)小分子修飾物，其制備用起始原材料的選擇應參考 ICH Q11 和相關(guān)技術(shù)要求，建立合理的內控標準；對關(guān)鍵的工藝中間體擬定合理的控制標準。

       2.2 結構確證

        可參考《化學(xué)藥物原料藥制備和結構確證研究的技術(shù)指導原則》等的要求，結合工藝路線(xiàn)，采用多種分析測試方法對小分子修飾物化學(xué)結構進(jìn)行結構研究，對含有立體構型的小分子修飾物，可采用單晶 X 衍射、核磁共振等手段進(jìn)行立體結構的確證研究。

      2.3 質(zhì)量標準

        根據胰島素類(lèi)產(chǎn)品質(zhì)量控制要求，結合小分子修飾物制備工藝，合理擬定小分子修飾物質(zhì)量標準的控制項目、方法和限度。對于潛在的、具有遺傳毒性的雜質(zhì)可按照 ICH M7的要求進(jìn)行風(fēng)險評估和控制。

    2.4 穩定性

        應參照 ICH Q1A（R2）、Q1B 和《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術(shù)指導原則》進(jìn)行相關(guān)研究，擬定合理的貯藏條件和復驗期。

指南對小分子修飾物工藝研究和質(zhì)量控制均給出了具體的要求，其涵蓋的內容包含如下方面：

            ? 結合本指南和《化學(xué)合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導原則（試行）》，無(wú)論是重組表達還是化學(xué)合成多肽，都可以考慮將小分子修飾物定義為起始物料。當然，從與監管機構交流及經(jīng)驗的角度出發(fā)，將小分子修飾物定義為起始物料還是GMP中間體，本質(zhì)上還需企業(yè)基于風(fēng)險管理和質(zhì)量控制的角度予以考量，應重點(diǎn)關(guān)注修飾物結構與工藝的復雜程度、修飾物質(zhì)量的可控性、修飾物的CMA與藥品CQA的聯(lián)系。

            ? 監管上實(shí)際上對小分子修飾物的研究和控制提出的要求高于起始物料，而更傾向于貼近原料藥的管理。小分子修飾物的研發(fā)與生產(chǎn)，應照ICH Q11的要求選擇適宜的起始原料，擬定合理的合成路線(xiàn)。依據雜質(zhì)的來(lái)源、清除能力、質(zhì)量風(fēng)險的考慮，從原料引入、過(guò)程產(chǎn)生（副反應、殘留物料或中間體及其跳步反應物）、降解雜質(zhì)等角度充分評估潛在雜質(zhì)，并制定原料、中控、中間體等各階段的控制策略。小分子修飾物在與肽鏈縮合后，還需要經(jīng)歷一系列的后續化學(xué)反應，雜質(zhì)限度的建立還應充分考慮后續藥品生產(chǎn)工藝對其的清除或富集能力，針對不同的雜質(zhì)進(jìn)行分類(lèi)控制（如高毒性雜質(zhì)、可偶聯(lián)雜質(zhì)、不可偶聯(lián)雜質(zhì)、后續工藝中還會(huì )使用和不再使用的溶劑等），既要保證藥品的安全性和有效性，也可以避免過(guò)度控制造成的無(wú)效成本增加。

            ? 小分子修飾物對多肽藥品藥代動(dòng)力學(xué)具有重要意義，隨著(zhù)研究推進(jìn)至一定階段，若要變更供應商，風(fēng)險等級較高，應進(jìn)行充分的評估和研究，不排除可能重新進(jìn)行包含藥代動(dòng)力學(xué)的非臨床或臨床研究。應盡早確定供應商，這其實(shí)為研發(fā)階段對供應商的選擇提出了更高的要求，即在研究的早期階段就應考慮擬選擇的供應商是否能夠滿(mǎn)足臨床后期和商業(yè)批的質(zhì)量和產(chǎn)能需求。

成都普康專(zhuān)注于多肽側鏈修飾物的研發(fā)與生產(chǎn)，公司的司美格魯肽系列側鏈修飾劑均參考原料藥的研究要求進(jìn)行藥學(xué)研究，對雜質(zhì)譜進(jìn)行了詳細評估和控制，必要時(shí)可配合客戶(hù)進(jìn)行后續使用修飾劑工藝的雜質(zhì)去除驗證，以制定更合理的修飾劑質(zhì)量標準，并參照ICH M4的要求撰寫(xiě)DMF文件，目前公司的司美格魯肽系列側鏈修飾劑主要品種均已完成DMF文件，其中部分已申報（FDA備案或國內客戶(hù)作為附件申報CDE）。公司生產(chǎn)基地參照GMP和ICH Q7建立質(zhì)量管理體系，目前該系列主要品種均在工廠(chǎng)完成工藝驗證，并且具有足夠的產(chǎn)能滿(mǎn)足客戶(hù)藥品商業(yè)化需要。

成都普康司美格魯肽系列產(chǎn)品

         成都普康將同系物雜質(zhì)、缺失和錯結肽、異構體雜質(zhì)等可偶聯(lián)雜質(zhì)作為重要的雜質(zhì)進(jìn)行控

制tBuO-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu（CAS:1118767-16-0）

有關(guān)物質(zhì)系統適用性圖譜：

異構體系統適用性圖譜：

Ste-Glu-AEEA-AEEA-OSU（CAS:1169630-40-3）

有關(guān)物質(zhì)1，有關(guān)物質(zhì)2系統適用性圖譜：

            有關(guān)物質(zhì)1

有關(guān)物質(zhì)2

Fmoc-L-Lys[Oct-(OtBu)-Glu-(OtBu)-AEEA-AEEA]-OH（CAS:1662688-20-1）

有關(guān)物質(zhì)系統適用性圖譜：

異構體系統適用性圖譜：

多肽側鏈的批產(chǎn)量及批間穩定性對API的質(zhì)量控制非常重要。為滿(mǎn)足客戶(hù)的商業(yè)化批量需求，我司建立的生產(chǎn)基地四川普康藥業(yè)有限公司于2023年5月正式運行，總占地面積103.4畝，一期建設用地48畝，建筑面積15000平方米，建有三條生產(chǎn)線(xiàn)，38個(gè)多功能反應釜及系列中試設備，全方位滿(mǎn)足客戶(hù)的產(chǎn)業(yè)化需求。

        公司秉承“質(zhì)量為上，創(chuàng )新先行，以人為本，誠信為根”的經(jīng)營(yíng)理念，為全球多肽企業(yè)提供優(yōu)質(zhì)穩定的多肽長(cháng)效化側鏈品種！