口服 GLP-1 降糖藥索馬魯肽與SNAC

GLP-1 降糖藥的發(fā)展歷程

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種由回腸內分泌細胞分泌的腦腸肽，它通過(guò)作用于 GLP-1 受體，刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、增加胰島素敏感性、刺激胰島 β 細胞增殖并抑制其凋亡，從而促進(jìn)葡萄糖代謝過(guò)程。另外，它還能夠延緩胃腸道排空、抑制食欲，從而一定程度上控制糖的攝入。在通常情況下，人體中的 GLP-1 會(huì )在用餐后受葡萄糖的刺激而分泌，但很快又會(huì )被二肽基酶-4（DPP-4）降解，部分經(jīng)腎臟排出體外。

GLP-1 的其他效果

研究顯示，GLP-1 除了控制血糖之外，還有諸多益處。它可以減少肝糖原的分解、增加肝臟葡萄糖的攝取與肝糖原的合成，增加肝脂肪分解、促進(jìn)游離脂肪酸合成；它可以增加心輸出量，降低高血壓并保護心??；它可以保護、營(yíng)養神經(jīng)，增強認知功能，減少神經(jīng)源性休克及抑郁癥的發(fā)生。

有關(guān) GLP-1 藥物的研制

研究顯示，II 型糖尿病患者普遍存在 GLP-1 分泌水平明顯下降的情況，加上 GLP-1 的特殊血糖控制機制，使得 GLP-1 用于控制 II 型糖尿病患者血糖成為一條新的思路。

但如何解決 GLP-1 快速降解、延長(cháng)其半衰期成了擺在科學(xué)家面前的最大難題。

當然，思路也分為兩條，一是研制 DDP-4 抑制劑，另一種則是開(kāi)發(fā)半衰期較長(cháng)的 GLP-1 類(lèi)似物以延長(cháng)其生物學(xué)效應。

DPP-4 抑制劑的一代產(chǎn)品西他列汀于 2006 年獲批上市。

而通過(guò)尋找 GLP-1 的動(dòng)物源性類(lèi)似物，研究人員找到了蜥蜴毒素中的 GLP-1 類(lèi)似物，艾塞那肽應運而生。但由于非同源問(wèn)題，人體會(huì )對其產(chǎn)生特異抗體，因此研究人員開(kāi)始尋找改造人源 GLP-1 的最佳方案。

索馬魯肽便是基于這一思路研制出來(lái)的產(chǎn)品。

在對 GLP-1 氨基酸進(jìn)行編輯的過(guò)程中研究人員發(fā)現，若將第 8 位丙氨酸（Ala8）替換為 α-氨基異丁酸，不僅可以保持 GLP-1 的受體親和力，而且可以抵抗 DPP-4 的酶解作用。

另外，研究人員通過(guò)對脂肪酸側鏈的進(jìn)一步修飾，完善其氨基酸側鏈的結構、長(cháng)度，并改進(jìn)與 GLP-1 的脂肪酸側鏈接頭，增強了 GLP-1 與白蛋白的可逆結合，從而延緩了其在腎臟的清除。通過(guò)不懈努力，索馬魯肽的半衰期達到了 165 小時(shí)之久，并在 2017 年獲批上市，成為每周注射一次的 GLP-1 制劑。

而因其良好的控糖效果，相對方便的控糖方式（一周注射一次，依從性相對較好），比胰島素更大的安全窗，以及其在心血管、神經(jīng)等系統所發(fā)揮的諸多益處，使得索馬魯肽廣受歡迎。

GLP-1 的應用

2017 年美國臨床內分泌醫師協(xié)會(huì )（AACE）聯(lián)合美國內分泌學(xué)會(huì )（ACE）共識聲明中將 GLP-1 受體激動(dòng)劑列為一線(xiàn)治療選擇之一。

2017 年《中國 2 型糖尿病防治指南》中也將 GLP-1 受體激動(dòng)劑列入二聯(lián)降糖治療選擇之一，并于 2018 年由國內臨床專(zhuān)家共同制定了《GLP-1 受體激動(dòng)劑臨床應用專(zhuān)家指導意見(jiàn)》。

意義非凡的口服索馬魯肽

由于攜帶方便、使用便捷等原因，口服藥物一直受到廣大患者的「青睞」。

但由于索馬魯肽為多肽類(lèi)藥物，想要實(shí)現口服、腸道吸收就必須面臨腸道中多種肽酶降解的挑戰。

研究人員通過(guò)將索馬魯肽與小分子吸收增強劑 SNAC 結合形成口服配方，與 SNAC 的結合使得索馬魯肽能夠在胃部完成吸收，并且 SNAC 的部分溶解能夠在胃內局部形成相對高的 pH 環(huán)境，從而提高索馬魯肽的溶解度，減少胃內肽酶的降解作用。

通過(guò) 10 項 PIONEER 臨床試驗，研究 9543 名 II 型糖尿病成人患者后，研究人員發(fā)現口服索馬魯肽在降低糖化血紅蛋白、減輕體重等方面表現出眾。

我們相信，口服索馬魯肽的上市必將給II型糖尿病患者帶來(lái)益處，也相信會(huì )出現更多、更便捷、更長(cháng)效、更廉價(jià)、更安全的藥物被研發(fā)出來(lái)用于治療糖尿病。

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