超長(cháng)胰島素來(lái)啦--胰島素Icodec

9月21日， 諾和諾德在中國提交的icodec胰島素注射液臨床申請獲得CDE受理。如果上市，insulin icodec作為一款每周僅給藥一次的長(cháng)效基礎胰島素類(lèi)似物（半衰期為196小時(shí)）其將為2型糖尿病患者提供一種新的治療選擇。新療法不僅可以減少已經(jīng)服用胰島素的患者的注射頻率，而且可以鼓勵更多的人開(kāi)始服用胰島素。甘精胰島素作為全球一線(xiàn)的長(cháng)效基礎胰島素、市場(chǎng)仍將保持60億美元的市場(chǎng)空間。而Icodec胰島素相比甘精胰島素治療效果相當，且注射頻次僅為每周一次，不僅降低了醫療成本，也有助于提高患者的依從性。如果Icodec胰島素能順利上市，將很大程度上沖擊甘精胰島素的市場(chǎng)。

在一項Ⅱ期臨床研究中，與每日注射一次甘精胰島素U100相比，注射icodec胰島素表現出良好的療效和耐受性?；颊哂擅咳兆⑸湟?兩次基礎胰島素轉換為每周注射一次icodec胰島素并不會(huì )增加嚴重低血糖的風(fēng)險。同時(shí)，采用負荷劑量給藥法接受icodec胰島素治療的患者“達標時(shí)間”占比為73%，顯著(zhù)高于甘精胰島素U100組(65%)。

該項II期臨床研究為期26周，共納入247例此前未使用過(guò)胰島素、使用二甲雙胍聯(lián)用或不聯(lián)用DPP-4i 控制不佳的成年2型糖尿病患者，旨在比較每周注射一次的icodec胰島素和每日注射一次的甘精胰島素U100的療效和安全性差異。主要終點(diǎn)是HbA1c自基線(xiàn)至26周的變化。次要終點(diǎn)包括空腹血糖自基線(xiàn)至26周的變化以及低血糖事件次數。安全性終點(diǎn)，包括低血糖發(fā)作和胰島素相關(guān)不良事件，也進(jìn)行了評估。

 結果顯示，自基線(xiàn)至26周，接受每周注射一次的icodec胰島素治療的參加者血糖控制（HbA1c）變化與接受每日注射一次的甘精胰島素U100治療的參加者類(lèi)似（分別為-1.33% vs -1.15%，p=0.08），到達主要終點(diǎn)。次要終點(diǎn)包括空腹血糖自基線(xiàn)至26周的變化，在icodec胰島素組和甘精胰島素U100組中，這一變化類(lèi)似(分別為-58mg/dL和-54mg/dL)；而在自基線(xiàn)到26周的9點(diǎn)自測血糖的均值（SMBG）變化方面，icodec胰島素降幅更大（-7.9 mg/dL; p= 0.01）。

安全性方面，2個(gè)治療組的低血糖發(fā)生率類(lèi)似，未發(fā)現與icodec胰島素相關(guān)的新安全性問(wèn)題。

根據ADA的報告信息，對比可知Icodec為專(zhuān)利CN201480055375中的化合物1，保護期到2034年。與地特胰島素、德谷胰島素等已經(jīng)成功上市的長(cháng)效胰島素產(chǎn)品相似，Icodec沿用了諾德諾德一貫以來(lái)的化學(xué)修飾技術(shù)，在分子結構中去除了B30，通過(guò)引入氨基酸突變A14E、B16H、B25H降低酶對其降解作用，并有助于減弱與胰島素受體(IR)的結合而被清除，進(jìn)一步延長(cháng)其半衰期。同時(shí)還在B29K處通過(guò)親水性連接了C20的脂肪酸鏈。相對于地特胰島素和德谷胰島素（分別偶聯(lián)C14和C16），Icodec結合白蛋白的能力更強，從而達到更長(cháng)半衰期的目的。此次Ⅱ期臨床結果的主要數據也驗證了這種藥物化學(xué)修飾設計的可行性。

Icodec的結構示意圖如下:

普康已經(jīng)做好準備，對于該品種的側鏈，我們已經(jīng)完成公斤級生產(chǎn)，有大量現貨。

 insulin icode的側鏈結構圖如下:

HPLC 圖譜如下:

諾和諾德計劃在今年年底之前開(kāi)始進(jìn)行胰島素icodec的3期研究，重點(diǎn)針對胰島素初治患者群體，同時(shí)也將考察患者對這種給藥頻率更低的胰島素產(chǎn)品的接受程度及堅持治療的持久性。此外，該公司正在開(kāi)發(fā)的Icosema(目前在第一階段)，是一種每周一次的胰島素icodec和semaglutide的聯(lián)合用藥，如果這是一種理想的每周一次的給藥組合，將會(huì )確立其作為T(mén)2D每周一次聯(lián)合用藥的領(lǐng)先地位。

Source: ADA Scientific Sessions; 12–16 June 2020
藥研發(fā), 醫藥魔方, 佰傲谷，諾和諾德官方
 
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