什么是 PROTAC 以及它們如何治療疾??？

大約 80% 的致病蛋白質(zhì)，包括許多癌癥和其他嚴重神經(jīng)系統疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┑年P(guān)鍵驅動(dòng)因素，目前可用的治療方法無(wú)法靶向。這些所謂的“不可成藥”蛋白質(zhì)缺乏治療所需的特定表面積，例如小分子抑制劑或抗體與引起疾病的蛋白質(zhì)結合并調節其功能。

然而，一種稱(chēng)為靶向蛋白質(zhì)降解的替代治療策略已顯示出修復這些“不可成藥”蛋白質(zhì)的潛力。該策略利用稱(chēng)為 PROTAC 的小分子，利用細胞的廢物處理系統來(lái)促進(jìn)致病蛋白質(zhì)的破壞。埃里克·費舍爾博士。哈佛醫學(xué)院生物化學(xué)和分子藥理學(xué)助理教授最近與我們坐下來(lái)幫助編寫(xiě)了這本關(guān)于 PROTAC 及其對治療疾病的潛在影響的入門(mén)書(shū)。

什么是 PROTAC？

蛋白水解靶向嵌合體，或簡(jiǎn)稱(chēng) PROTACS，是兩個(gè)單獨的分子結合在一起形成一個(gè)雙頭分子。一端與泛素連接酶結合，另一端與藥理學(xué)家所針對的“不可成藥”蛋白結合。在插圖中，PROTAC 通常被描繪為啞鈴，但將它們視為靈活的安全帶可能更有幫助。

PROTAC 是如何工作的？

PROTAC 旨在利用細胞的廢物處理系統去除不需要的蛋白質(zhì)。該系統稱(chēng)為蛋白酶體，對于細胞去除不需要或損壞的蛋白質(zhì)并回收其構建塊以制造新蛋白質(zhì)非常重要。蛋白酶體在細胞生長(cháng)、細胞壓力管理和免疫系統中起著(zhù)關(guān)鍵作用。一端與靶蛋白結合，而分子的另一端與泛素連接酶結合，然后標記靶蛋白進(jìn)行破壞。這讓細胞的蛋白酶體知道這種特定的蛋白質(zhì)可以被破壞。通過(guò)這種方式，身體的定期發(fā)生的機制被共同選擇來(lái)破壞引起疾病的蛋白質(zhì)。

是什么讓 PROTAC 如此獨特？

大多數療法分為小分子抑制劑或治療性抗體/生物制劑。然而，“PROTACs 是小分子，因此不限于靶向表面蛋白，然而，與傳統的小分子抑制劑相比，PROTACs 有著(zhù)根本的不同，”Fischer 博士解釋說(shuō)，“雖然抑制劑需要達到幾乎完美的靶向程度長(cháng)時(shí)間參與以發(fā)揮其藥理作用，PROTACs 遵循更多的命中和運行策略?！薄皟?yōu)化的降解分子將具有快速的降解和相對較短的治療劑量暴露時(shí)間，從而完全消除目標蛋白，這可以產(chǎn)生更持久和更深入的效果，”他解釋說(shuō)?！叭欢?，更重要的是，小分子降解劑完全消除了致病蛋白質(zhì)，因此可以靶向酶的非催化活性，也可以靶向支架蛋白和其他非酶促靶標?！?/p>

PROTAC 什么時(shí)候可以更廣泛地使用？

雖然研究人員已經(jīng)在實(shí)驗室中證明了 PROTAC 的潛力，但第一批臨床試驗才剛剛開(kāi)始。Fischer 博士仍然非常樂(lè )觀(guān)，“這項技術(shù)已經(jīng)迅速傳播，我們可以期待看到更多的項目進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)。由于引領(lǐng)這一領(lǐng)域的不斷發(fā)展的學(xué)術(shù)界的開(kāi)創(chuàng )性工作，蛋白質(zhì)降解的基本概念在很大程度上是公共領(lǐng)域并且廣泛可用?！?/p>

PROTACs 研究的未來(lái)是什么？

“我相信靶向蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域將繼續存在，并將顯著(zhù)擴展我們的治療方式，”Fischer 博士說(shuō)?！拔乙蚕嘈潘蕴幱谄鸩诫A段，我們面臨著(zhù)許多挑戰，無(wú)法將其廣泛應用于更具挑戰性的目標?！盤(pán)ROTACs 可以通過(guò)允許科學(xué)家破壞以前認為無(wú)法實(shí)現的致病蛋白質(zhì)來(lái)證明不可能的事情是可能的。